เมื่ออาการอย่างเดียวไม่พอ
ลองนึกภาพผู้ป่วยชายวัยกลางคนที่มาด้วยอาการไอเรื้อรังและแน่นหน้าอกเป็นพัก ๆ เขาถูกวินิจฉัยว่าเป็นโรคหืดและได้รับยาพ่นมาหลายเดือน แต่อาการก็ยังไม่ดีขึ้นเท่าที่ควร คำถามที่แพทย์หลายคนต้องเผชิญคือ เขาเป็นโรคหืดจริงหรือไม่ การอักเสบในหลอดลมยังคุกรุ่นอยู่หรือเปล่า และเขาใช้ยาสม่ำเสมอตามที่สั่งจริงไหม
เรื่องราวเช่นนี้เกิดขึ้นทุกวันในคลินิก เพราะโรคหืดเป็นโรคที่พบบ่อยมาก มีผู้ป่วยทั่วโลกมากกว่า 350 ล้านคน เฉพาะในสหรัฐอเมริกามีถึง 25 ล้านคน หรือคิดเป็นร้อยละ 7.8 ของประชากร ปัญหาคือการวินิจฉัยและการรักษาโรคหืดในอดีตอาศัยอาการทางคลินิกเป็นหลัก ทั้งที่โรคอื่นหลายชนิดก็มีอาการคล้ายกัน ผลที่ตามมาคือทั้งการวินิจฉัยเกินและวินิจฉัยพลาด มีการศึกษาในประเทศแคนาดาที่น่าตกใจว่า หนึ่งในสามของผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคหืดในช่วง 5 ปีก่อนหน้า กลับตรวจไม่พบว่าเป็นโรคหืดเมื่อได้รับการตรวจแบบภววิสัย
ตรงนี้เองที่การวัดค่าไนตริกออกไซด์ในลมหายใจ หรือ FeNO (Fractional Exhaled Nitric Oxide) เข้ามาเปลี่ยนเกม เพราะมันให้เรา “อ่าน” การอักเสบในหลอดลมได้จากลมหายใจธรรมดา ๆ โดยไม่ต้องเจาะ ไม่ต้องสอด และใช้เวลาเพียงไม่กี่วินาที
ไนตริกออกไซด์: โมเลกุลเล็กที่เล่าเรื่องใหญ่
มนุษย์ทุกคนหายใจออกมาพร้อมไนตริกออกไซด์ (NO) ซึ่งเป็นโมเลกุลก๊าซที่มีบทบาททั้งในระบบทางเดินหายใจและระบบหัวใจและหลอดเลือด ในคนสุขภาพดี ประมาณร้อยละ 40 ถึง 45 ของ NO ในทางเดินหายใจถูกสร้างจากทางเดินหายใจส่วนล่าง ส่วนที่เหลือมาจากทางเดินหายใจส่วนบน
NO ถูกสร้างขึ้นด้วยเอนไซม์ nitric oxide synthase (NOS) ที่เปลี่ยน L-arginine ไปเป็น L-citrulline และ NO โดยอาศัยออกซิเจนและ NADPH เอนไซม์นี้มีสามไอโซฟอร์ม แบ่งเป็นชนิดที่ถูกเหนี่ยวนำ (inducible NOS หรือ iNOS ซึ่งก็คือ NOS2) และชนิดที่ทำงานตลอดเวลา (constitutive NOS หรือ cNOS ได้แก่ NOS1 และ NOS3)
หัวใจของเรื่องอยู่ที่ iNOS เพราะเอนไซม์ตัวนี้ถูกสร้างขึ้นเพื่อตอบสนองต่อสารก่อการอักเสบ และที่สำคัญคือ NO ที่สร้างจาก iNOS นี่เองที่มีความหมายทางคลินิกเมื่อเราวัดค่า FeNO โดย iNOS จะแสดงออกเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจนในหลอดลมของผู้ป่วยโรคหืด ส่วนใหญ่อยู่ที่เซลล์เยื่อบุผิวและเซลล์อักเสบอย่าง eosinophil, neutrophil และ macrophage ไซโตไคน์ IL-13 เชื่อว่ามีบทบาทกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่ผลิต iNOS ในเซลล์เยื่อบุผิว
เพื่อให้เห็นภาพว่า FeNO บอกอะไร เราต้องเข้าใจการอักเสบชนิด type 2 ซึ่งขับเคลื่อนด้วยไซโตไคน์ IL-4, IL-5 และ IL-13 ที่หลั่งจากเซลล์ T helper 2 (Th2) และ innate lymphoid cells ชนิดที่ 2 (ILC2) การอักเสบนี้นำไปสู่การสะสมของ eosinophil การเพิ่มจำนวนของ goblet cell ภาวะหลอดลมไวเกิน และการสร้าง IgE โดยเชื่อว่าการอักเสบชนิด type 2 พบในเด็กจำนวนมากและอย่างน้อยร้อยละ 50 ของผู้ใหญ่ที่เป็นโรคหืด
จุดที่แพทย์ต้องจำให้แม่นคือ eosinophil และ FeNO มาจากลำดับการอักเสบชนิด type 2 เดียวกัน แต่ถูกควบคุมด้วยเส้นทางที่ต่างกัน กล่าวคือ IL-5 ควบคุม eosinophil ส่วน IL-13 ควบคุม FeNO ด้วยเหตุนี้ค่าทั้งสองจึงไม่จำเป็นต้องขึ้นลงตามกันเสมอไป และ FeNO ก็คือตัวชี้วัดทางอ้อมของการอักเสบชนิด type 2 ที่ขับเคลื่อนด้วย IL-13 อีกทั้งยังเป็นการตรวจ ณ จุดดูแลผู้ป่วย (point-of-care) เพียงชนิดเดียวที่ได้รับการรับรองสำหรับการอักเสบชนิด type 2 ในโรคหืด
น่าสนใจว่า NO มีสองด้าน ในด้านหนึ่งมันเป็นสารขยายหลอดลมภายในร่างกาย มีการศึกษาที่ให้ L-citrulline เสริมแล้วช่วยเพิ่ม FeNO พร้อมกับปรับปรุงสมรรถภาพปอดและการควบคุมโรคในผู้ป่วยหืดที่เป็นโรคอ้วน แต่ในอีกด้านหนึ่ง เมื่อ NO สูงเกินไปก็อาจก่อผลเสีย ขยายการอักเสบและทำให้หลอดลมไวเกิน
วัด FeNO อย่างไรให้เชื่อถือได้
ความสวยงามของ FeNO อยู่ที่ความง่าย เครื่องวิเคราะห์แบบ chemiluminescence จะตรวจวัดปริมาณ NO ในลมหายใจ ให้ผลที่ทำซ้ำได้ เสถียร ไม่รุกล้ำ และใช้ได้ทั้งในเด็กและผู้ใหญ่ อีกทั้งยังมีเครื่องแบบพกพาสำหรับการติดตามผู้ป่วยจากที่บ้าน
วิธีมาตรฐานตามแนวทางของ ATS/ERS คือให้ผู้ป่วยหายใจออกครั้งเดียวเข้าเครื่องวิเคราะห์โดยตรงด้วยอัตราการไหล 50 มิลลิลิตรต่อวินาที เป็นเวลาอย่างน้อย 6 วินาทีในเด็กอายุมากกว่า 12 ปีและผู้ใหญ่ และอย่างน้อย 4 วินาทีในเด็กอายุน้อยกว่า 12 ปี อัตราการไหลถูกควบคุมด้วยการหายใจออกต้านแรงต้าน มักมีกราฟบนคอมพิวเตอร์ช่วยกำกับ แล้วทำซ้ำจนกว่าจะได้ค่าที่ต่างกันไม่เกินร้อยละ 10 จึงบันทึกค่าเฉลี่ยเป็น FeNO หน่วยเป็น ppb (parts per billion) แสดงผลแบบเรียลไทม์
แต่เครื่องมือที่ดูเรียบง่ายนี้มีปัจจัยรบกวนที่แพทย์ต้องรู้เท่าทัน เพื่อไม่ให้ตีความผิด
ปัจจัยที่ทำให้ FeNO สูงขึ้น: โรคจมูกอักเสบภูมิแพ้ ริดสีดวงจมูก ความสูงของร่างกาย เพศชาย การบริโภคอาหารที่มีไนเตรตสูงรวมถึงคาเฟอีน ผักกาดหอม และหัวไชเท้า การติดเชื้อไรโนไวรัสในคนสุขภาพดี และช่วงเวลาเช้าตามการแปรผันในรอบวัน โดยอาหารที่มีไนโตรเจนสูงอย่างผักกาดหอมสามารถทำให้ค่าสูงขึ้นชั่วคราวได้มากกว่าร้อยละ 60
ปัจจัยที่ทำให้ FeNO ลดลง: อายุที่น้อย (ในเด็ก) ภาวะอ้วน การสูบบุหรี่ การใช้คอร์ติโคสเตียรอยด์ทั้งชนิดพ่นและชนิดรับประทาน ภาวะหลอดลมหดเกร็ง และปฏิกิริยาภูมิแพ้ระยะแรก ที่น่าสนใจคือผู้ป่วยที่มีดัชนีมวลกายสูงหรืออ้วนมักมี FeNO ต่ำ ทั้งที่ยังมี eosinophil ในเสมหะ จึงมีข้อเสนอว่าอาจต้องใช้ค่าตัดสินที่ต่ำลงในกลุ่มนี้
อ่านค่า FeNO: ค่าอ้างอิงที่ (ยัง) ไม่ลงรอยกัน
หนึ่งในความท้าทายของ FeNO คือ แต่ละแนวทางเวชปฏิบัติกำหนดค่าตัดสินไว้ไม่เท่ากัน ตารางด้านล่างสรุปค่าอ้างอิงหลักที่แพทย์ควรทราบ
แนวทาง | ผู้ใหญ่ | เด็ก |
ATS (2011) | สูง: >50 ppb; ปานกลาง: 25–50 ppb; ต่ำ: <25 ppb | สูง: >35 ppb; ปานกลาง: 20–35 ppb; ต่ำ: <20 ppb |
GINA (2021) | ≥20 ppb | — |
NICE (2017) | >40 ppb | >35 ppb |
Scottish Consensus (2019) | >40 ppb (ยังไม่ได้ใช้ ICS); >25 ppb (ใช้ ICS อยู่) | — |
แนวทางของ ATS เน้นว่าตัวเลขเหล่านี้เป็น “ค่าตัดสิน” ไม่ใช่ “ค่าปกติ” และต้องตีความร่วมกับบริบททางคลินิกเสมอ ค่าสูงบ่งชี้การอักเสบชนิด eosinophil และการตอบสนองต่อคอร์ติโคสเตียรอยด์ในผู้ป่วยที่มีอาการ ค่าต่ำทำให้โอกาสเป็นเช่นนั้นน้อยลง ส่วนค่าปานกลางต้องตีความด้วยความระมัดระวัง ขณะที่ GINA ใช้ค่าตัดสินที่ต่ำกว่าคือ ≥20 ppb เพื่อจัดกลุ่มโรคหืดที่มีการอักเสบชนิด type 2 แต่ไม่ได้บรรจุ FeNO ไว้ในอัลกอริทึมการวินิจฉัย
การเปลี่ยนแปลงของค่าเมื่อติดตามก็มีความหมาย ATS ระบุว่าการเปลี่ยนแปลง ≥ ร้อยละ 20 และมากกว่า 25 ppb (หรือ 20 ppb ในเด็ก) อาจมีนัยสำคัญ เช่น การลดลงประมาณร้อยละ 20 ของ FeNO ที่เคยสูง หลังเริ่ม ICS ไป 2 ถึง 6 สัปดาห์ และสำหรับค่าเริ่มต้นที่ต่ำกว่า 50 ppb การแปรผันตั้งแต่ 10 ppb ขึ้นไปก็อาจถือว่ามีนัยสำคัญ
FeNO ในเวชปฏิบัติ: ห้าบทบาทที่เปลี่ยนการดูแลผู้ป่วย
ช่วยวินิจฉัยโรคหืด
ทั้ง ATS และ NICE แนะนำให้ใช้ FeNO ในอัลกอริทึมการวินิจฉัย ขณะที่ GINA ยอมรับบทบาทในการระบุการอักเสบชนิด eosinophil แต่ไม่ได้บรรจุไว้ในเส้นทางการวินิจฉัย หลักการสำคัญคือ ค่า FeNO ที่เป็นบวกช่วยเพิ่มความน่าจะเป็นของโรคหืด แต่ค่าที่เป็นลบไม่สามารถตัดโรคออกได้ พูดง่าย ๆ คือ FeNO เก่งในการ “ยืนยันเข้า” มากกว่า “ตัดออก”
หลักฐานเชิงประจักษ์สนับสนุนเรื่องนี้ การวิเคราะห์อภิมานในผู้ป่วยที่ยังไม่ได้ใช้สเตียรอยด์พบว่า FeNO มี diagnostic odds ratio สูงถึง 9.23 (ช่วงความเชื่อมั่น 6.55–13.01) ด้วยความจำเพาะ 0.82 (95% CI: 0.76–0.86) และความไว 0.65 (95% CI: 0.58–0.72) จะเห็นว่าการใช้ค่าตัดสินที่สูงขึ้นช่วยเพิ่มความจำเพาะ แต่ไม่ได้เพิ่มความไว
ทำนายการตอบสนองต่อยาพ่นสเตียรอยด์ (ICS)
FeNO ที่สูงบ่งชี้การอักเสบที่ตอบสนองต่อ ICS การวิเคราะห์อภิมานพบว่า การใช้ FeNO นำทางในการปรับยารักษาโรคหืดสัมพันธ์กับการลดการกำเริบลงร้อยละ 40 แม้จะไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการควบคุมอาการหรือสมรรถภาพปอด และในการศึกษาแบบสุ่มในผู้ป่วยที่ยังไม่ได้ใช้สเตียรอยด์ พบว่าทุก ๆ 10 ppb ที่ FeNO เริ่มต้นเพิ่มขึ้น การเปลี่ยนแปลงของ Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) เมื่อได้รับ ICS จะดีขึ้น 0.071 (p = 0.044) เมื่อเทียบกับยาหลอก ประเด็นสำคัญคือไม่ควรใช้ค่า FeNO เพียงลำพังเพื่อระงับการให้ ICS
ตรวจสอบความสม่ำเสมอในการใช้ยา
นี่คือหนึ่งในการประยุกต์ใช้ที่ทรงพลังที่สุด เพราะการไม่ใช้ยาสม่ำเสมอเป็นปัญหาที่แยกได้ยากจากโรคที่ดื้อต่อการรักษาจริง แนวคิดคือการทำ FeNO suppression test โดยให้ผู้ป่วยใช้ ICS ภายใต้การสังเกตโดยตรง (directly observed ICS) แล้วดูว่าค่าลดลงหรือไม่
ในการศึกษาหนึ่ง ผู้ป่วยที่ไม่ได้ใช้ยาสม่ำเสมอมีค่าลดลงมากกว่าหลังใช้ ICS ภายใต้การสังเกต 7 วัน (79 ppb ± ร้อยละ 26, p = 0.003) เทียบกับผู้ที่ใช้ยาสม่ำเสมออยู่แล้ว (47 ppb ± ร้อยละ 21) โดยเห็นการเปลี่ยนแปลงได้ตั้งแต่วันที่ 5 และในการติดตามจากระยะไกล ผู้ที่มีผล FeNO suppression test เป็นบวกและใช้ยาสม่ำเสมอมีการเปลี่ยนแปลง FEV1 ร้อยละที่คาดการณ์ดีกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (เฉลี่ย 88.2 ± 16.4 เทียบกับ 74.1 ± 20.9, p < 0.01) อย่างไรก็ตาม ราวหนึ่งในสามของผู้ป่วยมี FeNO สูงที่ดื้อต่อการรักษาด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์
ทำนายความเสี่ยงในอนาคต
FeNO ไม่ได้บอกแค่ปัจจุบัน แต่ยังทำนายอนาคตได้ด้วย จากการวิเคราะห์ภายหลังของการศึกษา Liberty Asthma QUEST ผู้ป่วยที่มี FeNO เริ่มต้น ≥50 ppb มีอัตราการกำเริบสูงกว่าผู้ที่มี FeNO <25 ppb ถึง 1.54 เท่า (95% CI: 1.11–2.14, p = 0.0097) และเมื่อรวม FeNO ≥25 ppb เข้ากับ eosinophil ในเลือด ≥150 เซลล์/µL และประวัติการกำเริบ ≥2 ครั้งในปีก่อนหน้า อัตราการกำเริบจะสูงถึง 3.62 เท่า
FeNO ที่สูงต่อเนื่องยังสัมพันธ์กับการเสื่อมของสมรรถภาพปอดที่เร็วขึ้น การศึกษาไปข้างหน้า 5 ปีในผู้ใหญ่ที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัย 200 ราย พบว่า FeNO สูง ≥57 ppb เป็นตัวทำนายอิสระ สัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลง FEV1 หลังให้ยาขยายหลอดลมที่ −37.9 มิลลิลิตรต่อปี (p = 0.015)
เลือกยาชีววัตถุแบบเฉพาะบุคคล
ในยุคของยาชีววัตถุสำหรับโรคหืดรุนแรง FeNO กลายเป็นเข็มทิศช่วยเลือกยา เพราะยาเหล่านี้ออกฤทธิ์ที่เส้นทางการอักเสบชนิด type 2
สำหรับ dupilumab (แอนติบอดีต่อตัวรับ IL-4 alpha ซึ่งยับยั้งทั้ง IL-4 และ IL-13) การวิเคราะห์กลุ่มย่อยในการศึกษาระยะที่ 3 พบว่า FeNO เริ่มต้นที่สูง ≥25 ppb เป็นตัวทำนายการตอบสนอง ผู้ป่วยที่มี FeNO สูง ≥50 ppb และได้ dupilumab 300 มก. มี FEV1 ดีขึ้น 0.39 ลิตร (95% CI: 0.26–0.52) เทียบกับยาหลอก ขณะที่กลุ่ม FeNO ปานกลาง (≥25 ถึง <50 ppb) ดีขึ้น 0.12 ลิตร (95% CI: 0.03–0.21)
สำหรับ omalizumab (แอนติบอดีต่อ IgE) การวิเคราะห์ภายหลังของการศึกษา EXTRA พบว่ากลุ่ม FeNO สูง (≥19.5 ppb) มีการลดการกำเริบร้อยละ 53 (95% CI: 37–70; p = 0.001) เทียบกับกลุ่ม FeNO ต่ำที่ลดเพียงร้อยละ 16 (ไม่มีนัยสำคัญ)
สำหรับยากลุ่ม anti-IL-5 การวิเคราะห์ภายหลังของการศึกษา DREAM พบว่า mepolizumab ในกลุ่ม FeNO สูง (≥25 ppb) ร่วมกับ eosinophil ในเลือดสูง (≥300 เซลล์/µL) ลดการกำเริบได้มากกว่ากลุ่ม FeNO ต่ำ (ร้อยละ 62 เทียบกับ 34) และยาใหม่อย่าง tezepelumab (แอนติบอดีต่อ TSLP) ในการศึกษา NAVIGATOR ระยะที่ 3 พบว่ายิ่ง FeNO เริ่มต้นสูง อัตราส่วนอัตราการกำเริบยิ่งลดลง จาก 0.68 (95% CI: 0.51–0.92) ในกลุ่ม FeNO <25 ppb เหลือ 0.32 (95% CI: 0.25–0.42) ในกลุ่ม FeNO สูง เมื่อเทียบกับยาหลอก
คุ้มค่าหรือไม่ และข้อจำกัดที่ต้องรู้
ในแง่ความคุ้มค่า FeNO แสดงให้เห็นว่าช่วยลดค่าใช้จ่ายในการดูแลโรคหืดได้ NICE ของสหราชอาณาจักรสรุปว่าการเพิ่ม FeNO เข้ากับการตรวจเดิมคุ้มค่ากว่าการตรวจเดิมเพียงอย่างเดียว การศึกษาแบบสุ่มในระดับปฐมภูมิพบว่ากลยุทธ์ที่ขับเคลื่อนด้วย FeNO มีความน่าจะเป็นของความคุ้มค่าถึงร้อยละ 86 ที่เกณฑ์ 50,000 ดอลลาร์ต่อ QALY และในการศึกษาของ Arnold และคณะ พบว่าการเข้าห้องฉุกเฉินหรือรับไว้ในโรงพยาบาลลดลงจากร้อยละ 97 ในปีก่อนตรวจ FeNO เหลือร้อยละ 46 ในช่วงที่ใช้ FeNO
แต่ FeNO ก็ไม่ใช่คำตอบสำหรับทุกสิ่ง ข้อจำกัดสำคัญคือมันเป็นตัวชี้วัดของการอักเสบชนิด type 2 เท่านั้น จึงมีบทบาทน้อยในโรคหืดชนิด non–type 2 ที่ผู้ป่วยจะไม่มี FeNO สูง ยิ่งไปกว่านั้น แม้ในโรคหืดชนิด type 2 เอง FeNO ก็อาจไม่สะท้อนระดับการอักเสบชนิด eosinophil ในหลอดลมเสมอไป เพราะทั้งสองถูกควบคุมด้วยเส้นทาง IL-13 และ IL-5 ที่แยกจากกัน ค่ายังแปรผันระหว่างบุคคลและตามเวลา ทำให้การกำหนดค่าตัดสิน “สูง” หรือ “ต่ำ” เป็นเรื่องยาก บวกกับความไม่ลงรอยระหว่างแนวทาง และปัจจัยรบกวนจำนวนมาก ปัจจุบันมีความพยายามพัฒนาค่าอ้างอิงเฉพาะบุคคล คล้ายกับที่ทำในการตรวจสไปโรเมตรี โดยคณะทำงานร่วม ERS และ Global Lung Function Initiative
บทสรุป: อ่านลมหายใจอย่างชาญฉลาด
กลับมาที่ผู้ป่วยชายในตอนต้น การเป่าลมหายใจเพียงหกวินาทีช่วยตอบคำถามสำคัญได้หลายข้อ ทั้งเรื่องว่าการอักเสบชนิด type 2 ยังคุกรุ่นอยู่หรือไม่ เขาน่าจะตอบสนองต่อ ICS หรือเปล่า และเขาใช้ยาสม่ำเสมอเพียงใด นี่คือคุณค่าที่แท้จริงของ FeNO ที่เป็นการตรวจที่เข้าถึงได้ ไม่รุกล้ำ และใช้ง่าย
หัวใจของการใช้ FeNO ให้เกิดประโยชน์สูงสุดคือ อย่าใช้มันโดดเดี่ยว แนวทางเวชปฏิบัติปัจจุบันย้ำเสมอว่าต้องตีความ FeNO ร่วมกับอาการทางคลินิกและการตรวจอื่น ๆ เมื่อใช้อย่างถูกต้องและร่วมกับการประเมินทางคลินิก FeNO จะเพิ่มความแม่นยำในการวินิจฉัย ทำนายการตอบสนองต่อการรักษา ติดตามการใช้ยา และช่วยเลือกยาชีววัตถุแบบเฉพาะบุคคล ทำให้การดูแลผู้ป่วยโรคหืดก้าวเข้าสู่ยุคของการแพทย์แม่นยำอย่างแท้จริง
เอกสารอ้างอิง (References)
บทความนี้เรียบเรียงและสรุปจากบทความปริทัศน์ต้นฉบับ:
Loewenthal L, Menzies-Gow A. FeNO in Asthma. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2022;43(5):635–645. DOI: 10.1055/s-0042-1743290.
เอกสารอ้างอิงหลักที่ยกมากล่าวถึงในบทความ:
- Global strategy for asthma management and prevention (2021 update). Global Initiative for Asthma, 2021.
- GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, DALYs, and YLDs for COPD and asthma, 1990-2015. Lancet Respir Med 2017;5(09):691–706.
- National Health Interview Survey data. Centers for Disease Control and Prevention, 2020.
- Kavanagh J, Jackson DJ, Kent BD. Over- and under-diagnosis in asthma. Breathe (Sheff) 2019;15(01):e20–e27.
- Aaron SD, Vandemheen KL, FitzGerald JM, et al. Reevaluation of diagnosis in adults with physician-diagnosed asthma. JAMA 2017;317(03):269–279.
- Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma – present in most, absent in many. Nat Rev Immunol 2015;15(01):57–65.
- Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;180(05):388–395.
- Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(05):602–615.
- Lane C, Knight D, Burgess S, et al. Epithelial inducible nitric oxide synthase activity is the major determinant of nitric oxide concentration in exhaled breath. Thorax 2004;59(09):757–760.
- National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Asthma: Diagnosis, Monitoring and Chronic Asthma Management. London: NICE, 2017.
- American Thoracic Society; European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the measurement of exhaled and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(08):912–930.
- Kuo CR, Spears M, Haughney J, et al. Scottish consensus statement on the role of FeNO in adult asthma. Respir Med 2019;155:54–57.
- Karrasch S, Linde K, Rücker G, et al. Accuracy of FENO for diagnosing asthma: a systematic review. Thorax 2017;72(02):109–116.
- Busse WW, Wenzel SE, Casale TB, et al. Baseline FeNO as a prognostic biomarker for subsequent severe asthma exacerbations in the LIBERTY ASTHMA QUEST study: a post-hoc analysis. Lancet Respir Med 2021;9(10):1165–1173.
- Coumou H, Westerhof GA, de Nijs SB, Zwinderman AH, Bel EH. Predictors of accelerated decline in lung function in adult-onset asthma. Eur Respir J 2018;51(02).
- Petsky HL, Cates CJ, Kew KM, Chang AB. Tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils): a systematic review and meta-analysis. Thorax 2018;73(12):1110–1119.
- Heaney LG, Busby J, Bradding P, et al. Remotely monitored therapy and nitric oxide suppression identifies nonadherence in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2019;199(04):454–464.
- McNicholl DM, Stevenson M, McGarvey LP, Heaney LG. The utility of fractional exhaled nitric oxide suppression in the identification of nonadherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2012;186(11):1102–1108.
- Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(08):804–811.
- Shrimanker R, Keene O, Hynes G, Wenzel S, Yancey S, Pavord ID. Prognostic and predictive value of blood eosinophil count, FeNO, and their combination in severe asthma: a post hoc analysis. Am J Respir Crit Care Med 2019;200(10):1308–1312.
- Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med 2018;378(26):2486–2496.
- Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med 2021;384(19):1800–1809.
- Honkoop PJ, Loijmans RJ, Termeer EH, et al. Symptom- and FeNO-driven strategies for asthma control: a cluster-randomized trial in primary care. J Allergy Clin Immunol 2015;135(03):682–688.e11.
- Arnold RJ, Layton A, Massanari M. Cost impact of monitoring exhaled nitric oxide in asthma management. Allergy Asthma Proc 2018;39(05):338–344.