ทำไมเรื่องนี้จึงสำคัญกับงานเวชศาสตร์ฟื้นฟู

Theta-burst stimulation (TBS) เป็นรูปแบบการกระตุ้นสมองแบบมีจังหวะ (patterned stimulation) ที่เลียนแบบคลื่นไฟฟ้าสมองตามธรรมชาติในย่านความถี่ทีตา (3-8 Hz) ปัจจุบัน TBS ถูกนำมาใช้ในคลินิกผ่านเครื่อง TMS (Transcranial Magnetic Stimulation) เป็นทางเลือกการรักษาที่ใช้เวลาสั้นกว่าโปรโตคอลมาตรฐาน 10 Hz อย่างมาก คือใช้เวลาเพียงประมาณ 3 นาที เทียบกับ 37.5 นาทีของโปรโตคอลเดิม และยังสามารถพัฒนาไปสู่รูปแบบ accelerated TMS ที่กระตุ้นได้หลายครั้งต่อวัน

อย่างไรก็ตาม แม้ TBS จะได้รับการยอมรับว่ามีศักยภาพในการรักษาภาวะซึมเศร้าและโรคทางจิตเวช-ประสาทอื่น ๆ แต่ผลลัพธ์ทางคลินิกยังมีความแปรปรวนสูง อัตราการตอบสนองต่อการรักษาภาวะซึมเศร้าด้วย TMS อยู่ที่ประมาณร้อยละ 50 เพียงหนึ่งเดือนหลังการรักษา สาเหตุสำคัญส่วนหนึ่งคือเรายังไม่เข้าใจกลไกที่แท้จริงว่า TBS ส่งผลต่อวงจรประสาทอย่างไร และยังขาดวิธีเลือกพารามิเตอร์การกระตุ้น (ตำแหน่ง ความถี่ ความแรง) ที่เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย

คณะผู้วิจัยจึงใช้โอกาสจากการผ่าตัดฝังขั้วไฟฟ้าในสมอง (intracranial electrodes) เพื่อหาจุดกำเนิดชักในผู้ป่วยโรคลมชักที่ดื้อต่อยา มาศึกษาโดยตรงว่าสมองมนุษย์ตอบสนองต่อ TBS อย่างไรในระดับเซลล์ประสาทและวงจรประสาท ซึ่งให้ความละเอียดทั้งในเชิงพื้นที่ (ระดับมิลลิเมตร) และเชิงเวลา (ระดับมิลลิวินาที) ที่เทคนิคตรวจวัดสมองแบบไม่รุกล้ำ เช่น EEG หรือ fMRI ทำไม่ได้

วิธีการศึกษาโดยสรุป

ทีมวิจัยศึกษาผู้ป่วยโรคลมชัก 10 ราย (อายุเฉลี่ย 27 ปี ช่วง 18-53 ปี) ที่ได้รับการฝังขั้วไฟฟ้าชนิด depth electrode เพื่อหาตำแหน่งจุดกำเนิดชักรวมทั้งสิ้น 4,567 ช่องสัญญาณ โดยเลือกกระตุ้น TBS ที่ตำแหน่งสมอง 29 จุด ครอบคลุมบริเวณที่มีความเกี่ยวข้องกับการรักษาทางจิตเวชและประสาทวิทยา ได้แก่

• Anterior Cingulate Cortex (ACC) — 5 ตำแหน่ง
• Dorsolateral Prefrontal Cortex (DLPFC) — 4 ตำแหน่ง
• Ventrolateral Prefrontal Cortex (VLPFC) — 10 ตำแหน่ง
• Orbitofrontal Cortex (OFC) — 2 ตำแหน่ง
• Insula — 2 ตำแหน่ง
• สมองกลีบขมับด้านข้าง (Lateral Temporal Lobe) — 5 ตำแหน่ง
• Postcentral Gyrus — 1 ตำแหน่ง

รูปแบบการกระตุ้น TBS ที่ใช้ในงานวิจัยนี้ประกอบด้วยคลื่นความถี่สูง 200 Hz ระยะเวลา 50 มิลลิวินาทีต่อหนึ่งชุด (burst) จำนวน 5 ชุดต่อหนึ่งรอบกระตุ้น (train) โดยแต่ละชุดห่างกัน 117 มิลลิวินาที (เทียบเท่าความถี่ทีตา 6 Hz) และแต่ละรอบกระตุ้นห่างกันประมาณ 20 วินาที รวมทั้งหมด 10 รอบกระตุ้นต่อหนึ่งตำแหน่ง ที่ระดับกระแสไฟฟ้า 1 มิลลิแอมป์ (mA) และ 2 มิลลิแอมป์ตามลำดับ

ก่อนเริ่ม TBS ทีมวิจัยได้วัดค่าพื้นฐานของวงจรประสาท 3 รูปแบบ เพื่อนำมาทำนายการตอบสนองต่อ TBS ในภายหลัง ได้แก่

• Functional connectivity — ความสอดคล้องของจังหวะคลื่นไฟฟ้าสมองขณะพัก (phase locking value)
• Effective connectivity — การตอบสนองต่อการกระตุ้นไฟฟ้าแบบพัลส์เดี่ยว (Cortico-Cortical Evoked Potentials หรือ CCEP)
• Structural proximity — ตำแหน่งของจุดบันทึกสัญญาณเทียบกับเนื้อขาว (white matter) และระยะห่างจากจุดกระตุ้น

ผลการศึกษาที่สำคัญ

1. TBS กระตุ้นการตอบสนองของสมองได้จริงและวัดผลได้ชัดเจน

จากช่องสัญญาณทั้งหมด 8,540 ช่อง (รวมทุกรอบการกระตุ้นในผู้ป่วยทุกราย) พบว่าร้อยละ 14.4 (1,233 ช่อง) แสดงการตอบสนองหลังการกระตุ้นแต่ละชุด (post-burst response) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งมีลักษณะเป็นคลื่นแรงดันไฟฟ้าขึ้น-ลงที่ชัดเจน (peak-to-trough pattern) สูงกว่าค่าพื้นฐานก่อนกระตุ้นอย่างมีนัยสำคัญ

2. การตอบสนองเปลี่ยนแปลงตามเวลา สะท้อนความยืดหยุ่นของวงจรประสาทระยะสั้น

สิ่งที่น่าสนใจคือ การตอบสนองนี้ไม่ได้คงที่ตลอดการกระตุ้น แต่เปลี่ยนแปลงไปทั้งในระดับ ภายในรอบกระตุ้นเดียวกัน (within-train plasticity ระหว่างชุดที่ 1-5 ในเวลาประมาณ 0.1 วินาที) และ ระหว่างรอบกระตุ้นต่าง ๆ (across-train plasticity ระหว่างรอบที่ 1-10 ในเวลาประมาณ 20 วินาที) ทีมวิจัยเรียกปรากฏการณ์นี้ว่า short-term plasticity ซึ่งอาจสะท้อนกลไกการปรับตัวของไซแนปส์ (synaptic modification)

ในกลุ่มช่องสัญญาณที่ตอบสนองต่อ TBS (TBS+) พบว่าร้อยละ 19.4 แสดง across-train plasticity, ร้อยละ 5.2 แสดง within-train plasticity และร้อยละ 2.5 แสดงทั้งสองรูปแบบร่วมกัน เมื่อวิเคราะห์รูปแบบการเปลี่ยนแปลงด้วยวิธี k-means clustering พบรูปแบบ within-train แบ่งได้เป็น 3 กลุ่ม คือ

• กลุ่มที่ 1 (60%) — การตอบสนองเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ตามจำนวนชุดกระตุ้น (facilitation)
• กลุ่มที่ 2 (26%) — การตอบสนองลดลงอย่างรวดเร็วและคงอยู่ในระดับต่ำ (habituation)
• กลุ่มที่ 3 (18%) — เพิ่มขึ้นก่อนแล้วจึงลดลงภายหลัง

3. ยิ่งกระแสไฟฟ้าแรง ยิ่งเห็นผลชัดเจนและยิ่งเกิด plasticity มากขึ้น

เมื่อเปรียบเทียบการกระตุ้นที่ 1 mA กับ 2 mA พบว่าการกระตุ้นด้วยกระแสที่สูงกว่า (2 mA) ทำให้เกิดการตอบสนองที่แรงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ และที่สำคัญคือ มีเพียงระดับ 2 mA เท่านั้นที่ทำให้เกิด plasticity ทั้งสองรูปแบบ (within-train และ across-train) ได้อย่างชัดเจน ขณะที่ 1 mA แม้จะกระตุ้นการตอบสนองได้ แต่ไม่ก่อให้เกิด plasticity ที่มีนัยสำคัญ สัดส่วนช่องสัญญาณที่ตอบสนองในกลุ่ม 2 mA อยู่ที่ค่ามัธยฐานร้อยละ 20 เทียบกับร้อยละ 4.5 ในกลุ่ม 1 mA ซึ่งบ่งชี้ถึงความสัมพันธ์แบบขึ้นกับขนาดโดส (dose-dependent effect)

4. ตำแหน่งกระตุ้นต่างกัน วงจรที่ถูกกระตุ้นก็ต่างกัน

แต่ละตำแหน่งกระตุ้นมีรูปแบบการกระจายของการตอบสนองที่จำเพาะของตนเอง (region-specific) ตัวอย่างเช่น

• การกระตุ้น DLPFC ส่งผลให้เกิดการตอบสนองสูงในบริเวณ ACC (50%) และ posterior cingulate cortex หรือ PCC (29%)
• การกระตุ้น VLPFC ส่งผลกระจายไปยัง DLPFC, VLPFC เอง และ OFC (28-38%)
• การกระตุ้นสมองกลีบขมับด้านข้าง ส่งผลต่อ parietal cortex (40%) และ PCC (23%) เป็นหลัก
• การกระตุ้น ACC ให้ผลกว้างขวางที่สุด โดยเฉพาะที่ PCC ซึ่งตอบสนองถึง 100% ของช่องสัญญาณในบริเวณนั้น และพบ within-train plasticity สูงถึง 44%

ข้อสังเกตที่น่าสนใจคือ DLPFC และ ACC มีความสัมพันธ์แบบ reciprocal กล่าวคือกระตุ้นจุดใดจุดหนึ่งก็จะส่งผลถึงอีกจุดหนึ่งอย่างชัดเจน สะท้อนว่าทั้งสองบริเวณนี้เชื่อมโยงกันแน่นแฟ้นในเชิงวงจรประสาท ซึ่งเป็นบริเวณที่มีบทบาทสำคัญในพยาธิสรีรวิทยาของภาวะซึมเศร้า

5. ค่าพื้นฐานของวงจรประสาทก่อนกระตุ้น ทำนายผลลัพธ์ของ TBS ได้

ทีมวิจัยพบว่าบริเวณที่ตอบสนองต่อ TBS (TBS+) มักมีลักษณะร่วมกันคือ อยู่ใกล้เนื้อขาวมากกว่า มีค่า functional connectivity (PLV) สูงกว่า มีค่า effective connectivity (CCEP amplitude) สูงกว่า และอยู่ใกล้จุดกระตุ้นมากกว่า เมื่อเทียบกับบริเวณที่ไม่ตอบสนอง (TBS-) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติทุกตัวแปร

เมื่อนำค่าพื้นฐานเหล่านี้มาสร้างแบบจำลองทำนายผล (logistic regression) พบว่าสามารถทำนายว่าบริเวณใดจะตอบสนองต่อ TBS ได้แม่นยำในระดับดี (AUC 0.74-0.80) โดยตัวแปรที่ทำนายได้ดีที่สุดคือ CCEP amplitude ส่วนการทำนายว่าบริเวณใดจะเกิด plasticity ทำได้แม่นยำในระดับปานกลาง (AUC 0.59-0.70) โดยตัวแปรที่สำคัญที่สุดคือระยะห่างจากจุดกระตุ้น

ข้อจำกัดของการศึกษา

แม้ผลการศึกษาจะให้ข้อมูลเชิงลึกที่มีคุณค่า แต่ผู้วิจัยเองก็ระบุข้อจำกัดสำคัญหลายประการ ได้แก่ การสุ่มตัวอย่างเนื้อเยื่อสมองที่จำกัดตามตำแหน่งขั้วไฟฟ้าทางคลินิก (ไม่ได้ออกแบบมาเพื่อการวิจัยโดยเฉพาะ) จำนวนพารามิเตอร์การกระตุ้นที่ทดสอบได้จำกัดด้วยเวลาและความปลอดภัยของผู้ป่วย และการที่ผู้เข้าร่วมวิจัยทุกรายเป็นผู้ป่วยโรคลมชัก ซึ่งเนื้อเยื่อสมองบางส่วนอาจมีความผิดปกติทางพยาธิสภาพ

นอกจากนี้ การศึกษานี้ยังไม่ได้รวมการประเมินผลเชิงพฤติกรรมหรือเชิงปัญญา (cognitive measures) จึงยังไม่สามารถเชื่อมโยงการเปลี่ยนแปลงทางไฟฟ้าสรีรวิทยาที่พบ เข้ากับผลลัพธ์ทางคลินิกได้โดยตรง รวมถึงไม่มีกลุ่มควบคุมแบบหลอก (sham stimulation) จึงไม่สามารถตัดปัจจัยอื่นที่ไม่จำเพาะออกไปได้ทั้งหมด พารามิเตอร์ TBS ที่ใช้ในการศึกษานี้ (200 Hz, ระยะห่างรอบกระตุ้น 20 วินาที) ก็แตกต่างจากโปรโตคอล iTBS มาตรฐานที่ใช้รักษาภาวะซึมเศร้าทางคลินิก (50 Hz แบบ triplet, ระยะห่างรอบกระตุ้น 8 วินาที) จึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันว่าผลที่พบนี้สามารถถ่ายทอดไปสู่โปรโตคอลทางคลินิกได้ในระดับใด

บทสรุปและทิศทางในอนาคต

งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกในมนุษย์ว่า การกระตุ้นไฟฟ้าสมองโดยตรงแบบ theta-burst ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของแรงดันไฟฟ้าในวงจรประสาทอย่างเป็นระบบ ทั้งในระดับวินาทีและสิบวินาที ซึ่งสะท้อนกลไก short-term plasticity ที่ขึ้นกับทั้งความแรงของกระแสกระตุ้น ตำแหน่งกระตุ้น และคุณสมบัติของวงจรประสาทก่อนเริ่มการรักษา

ในระยะยาว แนวคิดนี้อาจนำไปสู่การพัฒนาระบบ closed-loop stimulation ที่ปรับพารามิเตอร์การกระตุ้นแบบเรียลไทม์ตามการตอบสนองของสมองแต่ละราย รวมถึงการคัดเลือกตำแหน่งกระตุ้นที่เหมาะสมที่สุดล่วงหน้าโดยอาศัยข้อมูลภาพถ่ายทางรังสีและคลื่นไฟฟ้าสมอง ซึ่งจะเป็นก้าวสำคัญในการเพิ่มความแม่นยำของการรักษาด้วย TMS/TBS ในกลุ่มผู้ป่วยจิตเวชและระบบประสาท ให้มีประสิทธิภาพสูงขึ้นและสอดคล้องกับสรีรวิทยาเฉพาะบุคคลมากยิ่งขึ้น

แหล่งอ้างอิง

Huang, Y., Zelmann, R., Hadar, P., Dezha-Peralta, J., Richardson, R.M., Williams, Z.M., Cash, S.S., Keller, C.J., & Paulk, A.C. (2024). Theta-burst direct electrical stimulation remodels human brain networks. Nature Communications, 15, 6982. https://doi.org/10.1038/s41467-024-51443-1