คำถามพื้นฐานที่ยังไม่มีคำตอบชัดเจน
แม้ TMS จะถูกนำมาใช้กว่าสามทศวรรษ แต่คำถามว่า “TMS กระตุ้นอะไรในสมองกันแน่?” ยังไม่มีคำตอบที่สมบูรณ์ เราทราบในระดับกว้างว่า TMS เหนี่ยวนำสนามไฟฟ้าในสมองและกระตุ้นเซลล์ประสาท แต่รายละเอียดว่าเซลล์ชนิดใด บริเวณใดของเซลล์ และในลำดับใดนั้น ยังเป็นข้อถกเถียงในวงการวิทยาศาสตร์
เป้าหมายหลักของ TMS: แกนอวัยวะ ไม่ใช่ตัวเซลล์
หลักฐานที่สะสมมาจากหลายแหล่งชี้ตรงกันว่า TMS กระตุ้นเซลล์ประสาทผ่านการ depolarize แอกซอน เป็นหลัก ไม่ใช่ตัวเซลล์ (soma) โดยตรง หลักฐานสำคัญมาจากการวัด strength-duration curve ซึ่งพบว่าค่า time constant ของการกระตุ้นด้วย TMS อยู่ที่ประมาณ 150–300 ไมโครวินาที ซึ่งสอดคล้องกับ แอกซอนที่มีไมอีลิน ไม่ใช่ตัวเซลล์ที่มี time constant ยาวกว่ามาก
สิ่งที่น่าสนใจคือตำแหน่งที่แม่นยำบนแอกซอนที่ถูกกระตุ้น โมเดลชีวฟิสิกส์ล่าสุดชี้ว่า ปลายแอกซอน (axon terminals) น่าจะเป็นเป้าหมายหลักที่มีเกณฑ์การกระตุ้นต่ำที่สุด เนื่องจากสนามไฟฟ้าที่วิ่งขนานกับแอกซอนและพุ่งไปทางปลายจะ depolarize ปลายแอกซอนได้อย่างมีประสิทธิภาพ นอกจากนี้ส่วนโค้งงอ (bends) ของแอกซอนในเนื้อขาวใต้เปลือกสมองก็เป็นอีกจุดที่มีความไวต่อการกระตุ้นสูง
ชั้นผิวของสมองเท่านั้นที่ถูกกระตุ้นโดยตรง
ข้อจำกัดพื้นฐานของ TMS คือการที่สนามไฟฟ้าอ่อนกำลังลงอย่างรวดเร็วตามระยะห่างจากขดลวด ทำให้ TMS กระตุ้นได้เฉพาะบริเวณผิวของเปลือกสมองด้านนอกของซีกสมองเท่านั้น สมองส่วนลึก เช่น thalamus, basal ganglia หรือ insula ไม่สามารถถูกกระตุ้นโดยตรง แม้จะเพิ่มความเข้มของสัญญาณก็ตาม เพราะการเพิ่มความเข้มจะเพิ่มการกระตุ้นบริเวณผิวให้มากขึ้นแทน
ส่วนที่ได้รับสนามไฟฟ้าแรงที่สุดคือ ยอดของ gyrus (gyral crown) และบริเวณขอบ (lip region) ของ gyrus เนื่องจากกระแสไฟฟ้าที่ไหลผ่านน้ำหล่อสมองจะเข้าสู่ยอด gyrus มากกว่าบริเวณร่อง (sulcus)
TMS ไม่ได้กระตุ้นเซลล์ชนิดเดียว
สิ่งที่สำคัญและมักถูกมองข้ามคือ TMS ไม่ได้เลือกกระตุ้นเซลล์ประเภทใดประเภทหนึ่งโดยเฉพาะ แต่กระตุ้นพร้อมกันทั้ง เซลล์ pyramidal ที่ทำหน้าที่กระตุ้น (glutamatergic) และ เซลล์ยับยั้ง (inhibitory interneurons) ที่ใช้ GABA
หลักฐานที่ชัดเจนคือ TMS ของ M1 สามารถยับยั้งการตอบสนองของกล้ามเนื้อได้ที่ความเข้มต่ำกว่าที่จะกระตุ้นให้เกิด motor evoked potential (MEP) ได้ ซึ่งบ่งชี้ว่า inhibitory interneurons บางกลุ่มมีเกณฑ์การกระตุ้นต่ำกว่าเซลล์ pyramidal หลักฐานจากโมเดลชีวฟิสิกส์แสดงให้เห็นว่า basket cells ที่มีไมอีลินในชั้น cortical layer IV สามารถถูกกระตุ้นได้ในช่วงความเข้มกว้าง ผลลัพธ์ที่ได้จาก TMS จึงเป็นการผสมผสานระหว่างการกระตุ้นและการยับยั้งเสมอ
ทิศทางของกระแสไฟฟ้า: ตัวแปรที่ถูกละเลย
การหมุนขดลวด TMS เพียงไม่กี่องศาสามารถเปลี่ยนประชากรเซลล์ที่ถูกกระตุ้นได้อย่างมีนัยสำคัญ ตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดคือ TMS ของ M1:
กระแส posterior-to-anterior (P-A) จะกระตุ้นเซลล์ที่สร้าง I1-wave (monosynaptic input ต่อ corticospinal neurons) ในขณะที่ กระแส anterior-to-posterior (A-P) จะกระตุ้น late I-waves ผ่านวงจรที่ต่างออกไป ส่งผลให้ latency ของ MEP ยาวกว่า 1-3 มิลลิวินาที
ความไวต่อทิศทางนี้มีผลทางปฏิบัติสำคัญ เพราะการศึกษาที่ใช้ coil orientation ต่างกันอาจให้ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิง ทั้งที่วาง coil ที่จุดเดิม
การแพร่กระจายของการกระตุ้น: เหนือกว่าจุดที่กระตุ้น
เมื่อ TMS กระตุ้น action potential ในแอกซอน สัญญาณจะแพร่กระจายทั้งในทิศทางปกติ (orthodromic) ไปยัง downstream neurons และในทิศทางย้อน (antidromic) กลับไปยัง cell body ผลที่ตามมาคือ การกระตุ้นจุดเดียวในเปลือกสมองสามารถส่งผลต่อบริเวณที่เชื่อมต่อกันทั้งใน cortex และ subcortical structures
ตัวอย่างที่ดีที่สุดคือ TMS ของ M1 ซึ่งไม่เพียงแต่กระตุ้น corticospinal tract เท่านั้น แต่ยังส่งผลต่อ premotor cortex ที่อยู่ติดกัน รวมถึงโครงสร้างใต้สมองอย่าง basal ganglia และ cerebellum ผ่าน white matter connections การศึกษาด้วย PET พบว่า rTMS ของ motor cortex ทำให้เกิดการหลั่ง dopamine ใน caudate nucleus อย่างมีนัยสำคัญ
State dependency: ตัวแปรที่ขาดไม่ได้
หนึ่งในข้อค้นพบที่สำคัญที่สุดของบทความนี้คือการย้ำว่า ผลของ TMS ขึ้นอยู่กับสภาวะของสมองในขณะกระตุ้นอย่างมาก pulse เดียวกัน ความเข้มเดิม ตำแหน่งเดิม อาจให้ผลต่างกันอย่างสิ้นเชิงขึ้นอยู่กับว่าสมองอยู่ในสภาวะใด เช่น ขณะพัก ขณะทำงาน หรือขณะนอนหลับ
ในระหว่างการนอนหลับแบบ non-REM sleep การกระตุ้นจะได้รับ local response ที่แรงขึ้น แต่กลับขาด propagation ไปยังบริเวณอื่น ซึ่งตรงข้ามกับตอนตื่น ปรากฏการณ์นี้มีนัยสำคัญต่อการออกแบบการรักษา เพราะสภาวะของผู้ป่วยในขณะรับการรักษาจะมีผลต่อประสิทธิภาพของ TMS โดยตรง
การกระตุ้นร่วมที่ไม่ตั้งใจ: ปัญหาที่ถูกประเมินต่ำ
บทความนี้เน้นย้ำประเด็นที่มักถูกมองข้ามในงานวิจัย TMS คือ การกระตุ้นระบบประสาทส่วนปลายโดยไม่ตั้งใจ เมื่อ TMS ทำงาน นอกจากการกระตุ้นสมองโดยตรงแล้ว ยังเกิดสิ่งต่าง ๆ ควบคู่กันไปด้วย ได้แก่ เสียงคลิกดังจากขดลวดที่กระตุ้นการได้ยิน การสั่นสะเทือนของหนังศีรษะที่กระตุ้น mechanoreceptors และการกระตุ้นเส้นประสาท facial และ trigeminal โดยตรงผ่าน cerebrospinal fluid
ผลกระทบเหล่านี้ทำให้เกิด “brain responses” ที่ไม่ใช่ผลโดยตรงของ TMS ต่อเปลือกสมอง และอาจทำให้การแปลผลการทดลองคลาดเคลื่อนได้ การออกแบบการทดลองที่ดีต้องพิจารณาและควบคุมปัจจัยเหล่านี้อย่างรอบคอบ
ความท้าทายในการกระตุ้นนอก M1
ความรู้ส่วนใหญ่เกี่ยวกับ TMS มาจากการกระตุ้น primary motor cortex (M1) เพราะวัดผลได้ง่ายผ่าน MEP บทความเตือนว่าไม่ควรสรุปโดยตรงจาก M1 ไปยังบริเวณอื่นของสมอง เนื่องจาก M1 มีโครงสร้างพิเศษที่ไม่พบในบริเวณอื่น ได้แก่ Betz cells ขนาดใหญ่ที่มี corticospinal projections โดยตรง
การกระตุ้น prefrontal cortex, parietal cortex หรือ cerebellum จึงต้องการการตีความที่ระมัดระวังกว่า และยังขาดความเข้าใจเชิงกลไกในระดับเดียวกับ M1
ความซับซ้อนที่ต้องยอมรับ
บทความฉันทามตินี้ส่งข้อความสำคัญว่า TMS เป็นเครื่องมือที่ทรงพลังแต่ซับซ้อนมากกว่าที่เคยคิด การที่เราสามารถเหนี่ยวนำ action potential ในสมองได้อย่างไม่รุกล้ำเป็นความก้าวหน้าที่น่าทึ่ง แต่การแปลผลว่า “กระตุ้นบริเวณนั้น ฉะนั้นจึงเกิดผลนั้น” นั้นเรียบง่ายเกินไปมาก
ความก้าวหน้าในอนาคตจะต้องอาศัยการผสมผสานระหว่างโมเดลชีวฟิสิกส์ที่แม่นยำ การบันทึกระดับเซลล์เดี่ยวในสัตว์ทดลอง และการถ่ายภาพสมองในมนุษย์ เพื่อให้ TMS สามารถนำไปใช้อย่างมีหลักการและประสิทธิภาพสูงสุดทั้งในงานวิจัยและการรักษา
อ้างอิง: Siebner HR et al. (2022). Transcranial magnetic stimulation of the brain: What is stimulated? – A consensus and critical position paper. Clinical Neurophysiology, 140, 59–97.