LIPUS Therapy

🦴 กลไกการทำงานของ LIPUS กับกระดูก

• หัวส่งคลื่นเสียง (transducer) ที่มีผลึก piezoelectric จะปล่อย คลื่นแรงดันตามยาว (longitudinal pressure waves)

• คลื่นเหล่านี้เดินทางผ่านเนื้อเยื่ออ่อนจนถึงกระดูก

• เมื่อชนกับกระดูก คลื่นจะเกิดการเปลี่ยนรูปแบบ (mode conversion) กลายเป็น คลื่นเฉือน (shear waves) ที่ทำให้เกิด การเคลื่อนไหวระดับอนุภาค

การเคลื่อนไหวนี้เกิดในระดับที่เล็กมาก:

• บางการศึกษาแสดงว่าการสั่นสะเทือนมีขนาดประมาณ 0.55 นาโนเมตร (nm)

• ในบางการศึกษาระบุว่าอาจเกิดการ เคลื่อนไหวสูงถึง 2 มิลลิเมตร (mm) โดยเฉพาะในบริเวณรอยต่อระหว่าง คอลลัสอ่อนและแข็ง (soft and hard callus)

🧬 ผลกระทบต่อการสมานกระดูก

การเคลื่อนไหวระดับจุลภาคนี้ (micromotion) ช่วยกระตุ้น:

• กระบวนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (cellular signaling)

• การเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต้นกำเนิดให้กลายเป็นเซลล์สร้างกระดูก (osteogenic differentiation)
  ซึ่งเป็นกระบวนการสำคัญที่พบใน การสมานกระดูกตามธรรมชาติ

ผลกระทบจาก LIPUS นี้ คล้ายกับกลไกที่กระดูกตอบสนองต่อแรงกดดันทางกล (mechanical stress) ตามทฤษฎีของ กฎของวูล์ฟ (Wolff’s law)

งานวิจัยแสดงให้เห็นว่า LIPUS สามารถ กระตุ้นกระบวนการ enchondral ossification ส่งผลให้:

• การสร้าง คอลลัสกระดูก (bony callus) เพิ่มขึ้น

• มีการสะสมแร่ธาตุมากขึ้นในกระดูก

• เพิ่ม มวลของกระดูกคอร์ติคอล (cortical bone mass)
  ซึ่งทั้งหมดนี้นำไปสู่ การสร้างคอลลัสที่เร็วขึ้น และ ช่องว่างระหว่างปลายกระดูก (fracture gap) เล็กลง

🔬 กลไกที่เป็นไปได้: การกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงเซลล์

การเพิ่มความแข็งแรงของคอลลัสที่เห็นได้นั้น อาจเกิดจาก LIPUS กระตุ้นการเปลี่ยนแปลง (differentiation) ของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการสมานกระดูก ได้แก่:

• เซลล์สร้างกระดูก (osteoblasts)

• เซลล์สร้างกระดูกอ่อน (chondroblasts)

• เซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ (mesenchymal stem cells)

• ไฟโบรบลาสต์ (fibroblasts)

มีงานวิจัยยืนยันว่า LIPUS สามารถกระตุ้นการแสดงออกของ aggrecan ซึ่งเป็น โปรตีนสำคัญของเมทริกซ์ในกระดูกอ่อน
➡️ Aggrecan นี้ช่วยเร่งให้ chondroblasts เปลี่ยนเป็น chondrocytes ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้าง chondroitin
➡️ Chondroitin คือ แมโครโมเลกุลโครงสร้างหลักของกระดูกอ่อน

🧬 บทบาทของไขกระดูก (Bone Marrow) และการกระตุ้นยีน

ไขกระดูก เป็นแหล่งสำคัญของเซลล์ต้นกำเนิดที่ยังไม่เปลี่ยนแปลง ซึ่งสามารถพัฒนาไปเป็นทั้ง:

• เซลล์สร้างกระดูกอ่อน (chondrocytes)

• เซลล์สร้างกระดูก (osteoblasts)

การกระตุ้นด้วย LIPUS ไปยังบริเวณที่หัก จะนำไปสู่การ:

• กระตุ้น integrin บนพื้นผิวเซลล์

• เพิ่ม การแสดงออกของยีน ที่เกี่ยวข้องกับการสร้างกระดูก เช่น:

  • osteonectin

  • osteopontin

  • insulin-like growth factor-1 (IGF-1)

สิ่งนี้แสดงให้เห็นกลไกหนึ่งที่ LIPUS อาจใช้กระตุ้น เซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal ให้เปลี่ยนเป็น osteoblasts ได้เร็วขึ้น
➡️ ส่งผลต่อการ ซ่อมแซมกระดูก และ การปรับโครงสร้างกระดูก (remodeling) ให้ดีขึ้น

🩻 การตอบสนองของเยื่อหุ้มกระดูก (Periosteum) ต่อ LIPUS

Leung et al. รายงานว่า LIPUS กระตุ้นให้เยื่อหุ้มกระดูก (periosteal tissue) มีการ:

• เพิ่มการแสดงออกของ osteocalcin, alkaline phosphatase และ VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

• ส่งผลให้เกิด:

  • การสะสมแร่ธาตุในเนื้อกระดูก (แสดงผลด้วยการย้อมสี alizarin red)

  • การสร้างหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis)

ข้อจำกัดในปัจจุบันและแนวทางการศึกษาต่อไปเกี่ยวกับ LIPUS

ความไม่เป็นเอกภาพของหลักฐานวิจัยที่มีอยู่ในปัจจุบัน ทำให้ ยังไม่สามารถรองรับการใช้ LIPUS เป็นแนวทางการรักษามาตรฐานได้อย่างชัดเจน อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาวิจัยเพิ่มเติม โดยมุ่งเน้นไปที่การ จำแนกกลุ่มผู้ป่วยย่อย ที่อาจได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วย LIPUS มากที่สุด

หนึ่งในกลุ่มที่มีศักยภาพสูงในการตอบสนองต่อ LIPUS คือ ผู้ป่วยเบาหวาน
ซึ่งมักประสบปัญหาการสมานกระดูกล่าช้า (delayed union) หรือไม่สมานเลย (non-union) อันมีสาเหตุมาจาก ปัจจัยระดับโมเลกุล เซลล์ และชีววิทยาหลายประการ

จากการศึกษาสัตว์ทดลอง พบว่า LIPUS อาจช่วยย้อนกลับกลไกที่เป็นสาเหตุของการไม่สมานของกระดูกในผู้ป่วยเบาหวานได้
แต่ขณะนี้ ยังไม่มีงานวิจัยในมนุษย์ ที่สามารถยืนยันผลดังกล่าวได้อย่างชัดเจน

ในบริบทที่จำนวนผู้ป่วยเบาหวานมีแนวโน้มเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง
และอัตราภาวะแทรกซ้อนด้านการสมานกระดูกยังคงสูง
จึงเป็นเรื่องเร่งด่วนที่ควรมีการศึกษาเพิ่มเติม เพื่อ ค้นหาศักยภาพที่แท้จริงของ LIPUS ในการรักษาภาวะกระดูกหักในผู้ป่วยเบาหวาน

REFERENCES

• 1.Gandhi A., Liporace F., Azad V., Mattie J., Lin S. Diabetic fracture healing. Foot Ankle Clin. 2006;11(4):805–824. doi: 10.1016/j.fcl.2006.06.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 2.Wukich D.K., Joseph A., Ryan M., Ramirez C., Irrgang J.J. Outcomes of ankle fractures in patients with uncomplicated versus complicated diabetes. Foot Ankle Int. 2011;32(2):120–130. doi: 10.3113/FAI.2011.0120. PubMed PMID: 21288410. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 3.Wukich D.K., Kline A.J. The management of ankle fractures in patients with diabetes. J Bone Jt Surg Am Vol. 2008;90(7):1570–1578. doi: 10.2106/JBJS.G.01673. PubMed PMID: 18594108. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 4.Kristiansen T.K., Ryaby J.P., McCabe J., Frey J.J., Roe L.R. Accelerated healing of distal radial fractures with the use of specific, low-intensity ultrasound. A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Bone Jt Surg Am Vol. 1997;79(7):961–973. doi: 10.2106/00004623-199707000-00002. PubMed PMID: 9234872. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 5.Low-intensity pulsed ultrasound to promote healing of fresh fractures at high risk of non-healing. 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/IPG622 Nice.org.uk.
• 6.Poolman R., Agoritsas T., Siemieniuk R. Low intensity pulsed ultrasound (LIPUS) for bone healing: a clinical practice guideline. BMJ. 2017:j576. doi: 10.1136/bmj.j576. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 7.Aaron R.K., Ciombor D.M., Simon B.J. Treatment of nonunions with electric and electromagnetic fields. Clin Orthop Relat Res. 2004;(419):21–29. doi: 10.1097/00003086-200402000-00005. PubMed PMID: 15021127. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 8.Shibuya N., Humphers J.M., Fluhman B.L., Jupiter D.C. Factors associated with nonunion, delayed union, and malunion in foot and ankle surgery in diabetic patients. J Foot Ankle Surg: official publication of the American College of Foot and Ankle Surgeons. 2013;52(2):207–211. doi: 10.1053/j.jfas.2012.11.012. PubMed PMID: 23313498. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 9.Tsiridis E., Upadhyay N., Giannoudis P. Molecular aspects of fracture healing: which are the important molecules? Injury. 2007;38(Suppl 1):S11–S25. doi: 10.1016/j.injury.2007.02.006. PubMed PMID: 17383481. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 10.Phillips A.M. Overview of the fracture healing cascade. Injury. 2005;36(Suppl 3):S5–S7. doi: 10.1016/j.injury.2005.07.027. PubMed PMID: 16188551. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 11.Mehta S.K., Breitbart E.A., Berberian W.S., Liporace F.A., Lin S.S. Bone and wound healing in the diabetic patient. Foot Ankle Clin. 2010;15(3):411–437. doi: 10.1016/j.fcl.2010.03.005. PubMed PMID: 20682414. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 12.Facts and Stats. Diabetes UK. 2016. https://diabetes-resources-production.s3-eu-west-1.amazonaws.com/diabetes-storage/migration/pdf/DiabetesUK_Facts_Stats_Oct16.pdf [Google Scholar]
• 13.Cozen L. Does diabetes delay fracture healing? Clin Orthop Relat Res. 1972;82:134–140. PubMed PMID: 5011018. [PubMed] [Google Scholar]
• 14.Loder R.T. The influence of diabetes mellitus on the healing of closed fractures. Clin Orthop Relat Res. 1988;(232):210–216. PubMed PMID: 3289812. [PubMed] [Google Scholar]
• 15.Blake G.M., Fogelman I. The role of DXA bone density scans in the diagnosis and treatment of osteoporosis. Postgrad Med. 2007;83(982):509–517. doi: 10.1136/pgmj.2007.057505. PubMed PMID: 17675543; PubMed Central PMCID: PMCPMC2600106. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 16.Garg M.K., Kharb S. Dual energy X-ray absorptiometry: pitfalls in measurement and interpretation of bone mineral density. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17(2):203–210. doi: 10.4103/2230-8210.109659. PubMed PMID: 23776890; PubMed Central PMCID: PMCPMC3683192. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 17.Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes–a meta-analysis. Osteoporos Int. 2007;18(4):427–444. doi: 10.1007/s00198-006-0253-4. PubMed PMID: 17068657. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 18.McCabe L.R. Understanding the pathology and mechanisms of type I diabetic bone loss. J Cell Biochem. 2007;102(6):1343–1357. doi: 10.1002/jcb.21573. PubMed PMID: 17975793. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 19.Kemink S.A., Hermus A.R., Swinkels L.M., Lutterman J.A., Smals A.G. Osteopenia in insulin-dependent diabetes mellitus; prevalence and aspects of pathophysiology. J Endocrinol Invest. 2000;23(5):295–303. doi: 10.1007/BF03343726. PubMed PMID: 10882147. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 20.Krakauer J.C., McKenna M.J., Buderer N.F., Rao D.S., Whitehouse F.W., Parfitt A.M. Bone loss and bone turnover in diabetes. Diabetes. 1995;44(7):775–782. doi: 10.2337/diab.44.7.775. PubMed PMID: 7789645. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 21.Suzuki K., Miyakoshi N., Tsuchida T., Kasukawa Y., Sato K., Itoi E. Effects of combined treatment of insulin and human parathyroid hormone(1-34) on cancellous bone mass and structure in streptozotocin-induced diabetic rats. Bone. 2003;33(1):108–114. doi: 10.1016/s8756-3282(03)00169-8. PubMed PMID: 12919705. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 22.Santana R.B., Xu L., Chase H.B., Amar S., Graves D.T., Trackman P.C. A role for advanced glycation end products in diminished bone healing in type 1 diabetes. Diabetes. 2003;52(6):1502–1510. doi: 10.2337/diabetes.52.6.1502. PubMed PMID: 12765963. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 23.Beam H.A., Parsons J.R., Lin S.S. The effects of blood glucose control upon fracture healing in the BB Wistar rat with diabetes mellitus. J Orthop Res: official publication of the Orthopaedic Research Society. 2002;20(6):1210–1216. doi: 10.1016/S0736-0266(02)00066-9. PubMed PMID: 12472231. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 24.Fowlkes J.L., Bunn R.C., Liu L. Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) and RUNX2-related osteogenic genes are down-regulated throughout osteogenesis in type 1 diabetes mellitus. Endocrinology. 2008;149(4):1697–1704. doi: 10.1210/en.2007-1408. PubMed PMID: 18162513; PubMed Central PMCID: PMCPMC2276714. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 25.Macey L.R., Kana S.M., Jingushi S., Terek R.M., Borretos J., Bolander M.E. Defects of early fracture-healing in experimental diabetes. J Bone Jt Surg Am Vol. 1989;71(5):722–733. PubMed PMID: 2659600. [PubMed] [Google Scholar]
• 26.Follak N., Kloting I., Merk H. Influence of diabetic metabolic state on fracture healing in spontaneously diabetic rats. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21(3):288–296. doi: 10.1002/dmrr.537. PubMed PMID: 15693070. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 27.Kayal R.A., Tsatsas D., Bauer M.A. Diminished bone formation during diabetic fracture healing is related to the premature resorption of cartilage associated with increased osteoclast activity. J Bone Miner Res : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2007;22(4):560–568. doi: 10.1359/jbmr.070115. PubMed PMID: 17243865; PubMed Central PMCID: PMC3109431. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 28.Kayal R.A., Alblowi J., McKenzie E. Diabetes causes the accelerated loss of cartilage during fracture repair which is reversed by insulin treatment. Bone. 2009;44(2):357–363. doi: 10.1016/j.bone.2008.10.042. PubMed PMID: 19010456; PubMed Central PMCID: PMCPMC2700945. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 29.Alblowi J., Tian C., Siqueira M.F. Chemokine expression is upregulated in chondrocytes in diabetic fracture healing. Bone. 2013;53(1):294–300. doi: 10.1016/j.bone.2012.12.006. PubMed PMID: 23262028; PubMed Central PMCID: PMCPMC3767396. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 30.Tyndall W.A., Beam H.A., Zarro C., O’Connor J.P., Lin S.S. Decreased platelet derived growth factor expression during fracture healing in diabetic animals. Clin Orthop Relat Res. 2003;(408):319–330. doi: 10.1097/00003086-200303000-00043. PubMed PMID: 12616077. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 31.Lu H., Kraut D., Gerstenfeld L.C., Graves D.T. Diabetes interferes with the bone formation by affecting the expression of transcription factors that regulate osteoblast differentiation. Endocrinology. 2003;144(1):346–352. doi: 10.1210/en.2002-220072. PubMed PMID: 12488363. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 32.Suttapreyasri S., Koontongkaew S., Phongdara A., Leggat U. Expression of bone morphogenetic proteins in normal human intramembranous and endochondral bones. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006;35(5):444–452. doi: 10.1016/j.ijom.2006.01.021. PubMed PMID: 16513322. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 33.Macey L.R., Kana S.M., Jingushi S., Terek R.M., Borretos J., Bolander M.E. Defects of early fracture-healing in experimental diabetes. J Bone Jt Surg Am Vol. 1989;71(5):722–733. PubMed PMID: 2659600. [PubMed] [Google Scholar]
• 34.Gandhi A., Beam H.A., O’Connor J.P., Parsons J.R., Lin S.S. The effects of local insulin delivery on diabetic fracture healing. Bone. 2005;37(4):482–490. doi: 10.1016/j.bone.2005.04.039. PubMed PMID: 16027060. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 35.Gandhi A., Doumas C., O’Connor J.P., Parsons J.R., Lin S.S. The effects of local platelet rich plasma delivery on diabetic fracture healing. Bone. 2006;38(4):540–546. doi: 10.1016/j.bone.2005.10.019. PubMed PMID: 16368279. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 36.Busse J.W., Morton E., Lacchetti C., Guyatt G.H., Bhandari M. Current management of tibial shaft fractures: a survey of 450 Canadian orthopedic trauma surgeons. Acta Orthop. 2008;79(5):689–694. doi: 10.1080/17453670810016722. PubMed PMID: 18839377. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 37.Parvizi J., Vegari D. Pulsed low-intensity ultrasound for fracture healing. Foot Ankle Clin. 2005;10(4):595–608. doi: 10.1016/j.fcl.2005.06.007. vii. PubMed PMID: 16297821. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 38.Pounder N.M., Harrison A.J. Low intensity pulsed ultrasound for fracture healing: a review of the clinical evidence and the associated biological mechanism of action. Ultrasonics. 2008;48(4):330–338. doi: 10.1016/j.ultras.2008.02.005. PubMed PMID: 18486959. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 39.Claes L., Willie B. The enhancement of bone regeneration by ultrasound. Prog Biophys Mol Biol. 2007;93(1-3):384–398. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2006.07.021. PubMed PMID: 16934857. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 40.Parvizi J., Wu C.C., Lewallen D.G., Greenleaf J.F., Bolander M.E. Low-intensity ultrasound stimulates proteoglycan synthesis in rat chondrocytes by increasing aggrecan gene expression. J Orthop Res: official publication of the Orthopaedic Research Society. 1999;17(4):488–494. doi: 10.1002/jor.1100170405. PubMed PMID: 10459753. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 41.Sena K., Leven R.M., Mazhar K., Sumner D.R., Virdi A.S. Early gene response to low-intensity pulsed ultrasound in rat osteoblastic cells. Ultrasound Med Biol. 2005;31(5):703–708. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2005.01.013. PubMed PMID: 15866420. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 42.Gurkan U.A., Akkus O. The mechanical environment of bone marrow: a review. Ann Biomed Eng. 2008;36(12):1978–1991. doi: 10.1007/s10439-008-9577-x. PubMed PMID: 18855142. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 43.Leung K.S., Cheung W.H., Zhang C., Lee K.M., Lo H.K. Low intensity pulsed ultrasound stimulates osteogenic activity of human periosteal cells. Clin Orthop Relat Res. 2004;(418):253–259. doi: 10.1097/00003086-200401000-00044. PubMed PMID: 15043127. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 44.Duarte L.R. The stimulation of bone growth by ultrasound. Archives of orthopaedic and traumatic surgery Archiv fur orthopadische und Unfall-Chirurgie. 1983;101(3):153–159. doi: 10.1007/BF00436764. PubMed PMID: 6870502. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 45.Pilla A.A., Mont M.A., Nasser P.R. Non-invasive low-intensity pulsed ultrasound accelerates bone healing in the rabbit. J Orthop Trauma. 1990;4(3):246–253. doi: 10.1097/00005131-199004030-00002. PubMed PMID: 2231120. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 46.Wang S.J., Lewallen D.G., Bolander M.E., Chao E.Y., Ilstrup D.M., Greenleaf J.F. Low intensity ultrasound treatment increases strength in a rat femoral fracture model. J Orthop Res: official publication of the Orthopaedic Research Society. 1994;12(1):40–47. doi: 10.1002/jor.1100120106. PubMed PMID: 8113941. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 47.Coords M., Breitbart E., Paglia D. The effects of low-intensity pulsed ultrasound upon diabetic fracture healing. J Orthop Res: official publication of the Orthopaedic Research Society. 2011;29(2):181–188. doi: 10.1002/jor.21223. PubMed PMID: 20886648. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 48.Gebauer G.P., Lin S.S., Beam H.A., Vieira P., Parsons J.R. Low-intensity pulsed ultrasound increases the fracture callus strength in diabetic BB Wistar rats but does not affect cellular proliferation. J Orthop Res: official publication of the Orthopaedic Research Society. 2002;20(3):587–592. doi: 10.1016/S0736-0266(01)00136-X. PubMed PMID: 12038635. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 49.Watanabe Y., Matsushita T., Bhandari M., Zdero R., Schemitsch E.H. Ultrasound for fracture healing: current evidence. J Orthop Trauma. 2010;24(Suppl 1):S56–S61. doi: 10.1097/BOT.0b013e3181d2efaf. PubMed PMID: 20182238. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 50.Heckman J.D., Ryaby J.P., McCabe J., Frey J.J., Kilcoyne R.F. Acceleration of tibial fracture-healing by non-invasive, low-intensity pulsed ultrasound. J Bone Jt Surg Am Vol. 1994;76(1):26–34. doi: 10.2106/00004623-199401000-00004. PubMed PMID: 8288661. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 51.Busse J.W., Bhandari M., Kulkarni A.V., Tunks E. The effect of low-intensity pulsed ultrasound therapy on time to fracture healing: a meta-analysis. CMAJ. 2002;166(4):437–441. PubMed PMID: 11873920; PubMed Central PMCID: PMCPMC99352. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 52.Busse J.W., Kaur J., Mollon B. Low intensity pulsed ultrasonography for fractures: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 2009;338:b351. doi: 10.1136/bmj.b351. PubMed PMID: 19251751; PubMed Central PMCID: PMCPMC2651102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 53.Watanabe Y., Matsushita T., Bhandari M., Zdero R., Schemitsch E.H. Ultrasound for fracture healing: current evidence. J Orthop Trauma. 2010;24(Suppl 1):S56–S61. doi: 10.1097/BOT.0b013e3181d2efaf. PubMed PMID: 20182238. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 54.Mundi R., Petis S., Kaloty R., Shetty V., Bhandari M. Low-intensity pulsed ultrasound: fracture healing. Indian J Orthop. 2009;43(2):132–140. doi: 10.4103/0019-5413.50847. PubMed PMID: 19838361; PubMed Central PMCID: PMCPMC2762261. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 55.Schandelmaier S., Kaushal A., Lytvyn L. Low intensity pulsed ultrasound for bone healing: systematic review of randomized controlled trials. BMJ. 2017;356:j656. doi: 10.1136/bmj.j656. PubMed PMID: 28348110; PubMed Central PMCID: PMCPMC5484179. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 56.group TIw, Busse J.W., Bhandari M. Re-evaluation of low intensity pulsed ultrasound in treatment of tibial fractures (TRUST): randomized clinical trial. BMJ. 2016;355:i5351. doi: 10.1136/bmj.i5351. PubMed PMID: 27797787; PubMed Central PMCID: PMCPMC5080447 at www.icmje.org/coi_disclosure.pdf and declare: TAE, ES, and MB have received consulting fees from Smith & Nephew, the manufacturer of the study device. PT receives royalties from Smith & Nephew. GJDR is a paid consultant for Bioventus LLC, which is 51% owned by Essex Woodlands and 49% by Smith & Nephew. MB is supported, in part, by a Canada research chair, McMaster University. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 57.Mayr E., Mockl C., Lenich A., Ecker M., Ruter A. [Is low intensity ultrasound effective in treatment of disorders of fracture healing?] Unfallchirurg. 2002;105(2):108–115. doi: 10.1007/s001130100301. PubMed PMID: 11968536. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 58.Nolte P.A., van der Krans A., Patka P., Janssen I.M., Ryaby J.P., Albers G.H. Low-intensity pulsed ultrasound in the treatment of nonunions. J Trauma. 2001;51(4):693–702. doi: 10.1097/00005373-200110000-00012. discussion -3. PubMed PMID: 11586161. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 59.Gebauer D., Mayr E., Orthner E., Ryaby J.P. Low-intensity pulsed ultrasound: effects on nonunions. Ultrasound Med Biol. 2005;31(10):1391–1402. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2005.06.002. PubMed PMID: 16223643. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 60.Schofer M.D., Block J.E., Aigner J., Schmelz A. Improved healing response in delayed unions of the tibia with low-intensity pulsed ultrasound: results of a randomized sham-controlled trial. BMC Muscoskel Disord. 2010;11:229. doi: 10.1186/1471-2474-11-229. PubMed PMID: 20932272; PubMed Central PMCID: PMCPMC2958986. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 61.Zura R., Della Rocca G.J., Mehta S. Treatment of chronic (>1 year) fracture nonunion: heal rate in a cohort of 767 patients treated with low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) Injury. 2015;46(10):2036–2041. doi: 10.1016/j.injury.2015.05.042. PubMed PMID: 26052056. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 62.EXOGEN Ultrasound Bone Healing System for Long Bone Fractures with Non-union or Delayed Healing. 2013. https://www.nice.org.uk/guidance/mtg12/chapter/1-Recommendations Nice.org.uk. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 63.Griffin X.L., Parsons N., Costa M.L., Metcalfe D. Ultrasound and shockwave therapy for acute fractures in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014;6:CD008579. doi: 10.1002/14651858.CD008579.pub3. PubMed PMID: 24956457. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 64.Leighton R., Watson J.T., Giannoudis P., Papakostidis C., Harrison A., Steen R.G. Healing of fracture nonunions treated with low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS): a systematic review and meta-analysis. Injury. 2017;48(7):1339–1347. doi: 10.1016/j.injury.2017.05.016. PubMed PMID: 28532896. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 65.Heckman J.D., Sarasohn-Kahn J. The economics of treating tibia fractures. The cost of delayed unions. Bull Hosp Jt Dis. 1997;56(1):63–72. PubMed PMID: 9063607. [PubMed] [Google Scholar]
• 66.Mehta S., Long K., DeKoven M., Smith E., Steen R.G. Low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) can decrease the economic burden of fracture non-union. J Med Econ. 2015;18(7):542–549. doi: 10.3111/13696998.2015.1019887. PubMed PMID: 25708448. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Berber R, Aziz S, Simkins J, Lin SS, Mangwani J. Low Intensity Pulsed Ultrasound Therapy (LIPUS): A review of evidence and potential applications in diabetics. J Clin Orthop Trauma. 2020 Jul;11(Suppl 4):S500-S505. doi: 10.1016/j.jcot.2020.03.009. Epub 2020 Apr 21. Erratum in: J Clin Orthop Trauma. 2020 Nov-Dec;11(6):1175. doi: 10.1016/j.jcot.2020.10.023. Erratum in: J Clin Orthop Trauma. 2021 Oct;21:101561. doi: 10.1016/j.jcot.2021.101561. PMID: 32774018; PMCID: PMC7394837.